Refixia® bietet neue Behandlungsperspektiven von Anfang an

Zulassungserweiterung für rekombinanten Faktor IX auch für Kinder mit Hämophilie B

Novo Nordisk gab heute bekannt, dass Refixia® (Nonacoq beta pegol) von der European Medicines Agency (EMA) eine Zulassungserweiterung nun auch für die Prophylaxe und Behandlung von Blutungen bei Kindern mit Hämophilie B ab 0 Jahren erhalten hat. Refixia®, ein glycopegylierter rekombinanter Faktor IX (rFIX) mit verlängerter Halbwertszeit, kann daher ab sofort auch bei Kindern mit dieser seltenen angeborenen Blutgerinnungsstörung ohne Altersbegrenzung eingesetzt werden. (1) Studien bestätigten die Wirksamkeit und Sicherheit von Refixia® sowohl bei vorbehandelten als auch bei nicht vorbehandelten Kindern mit Hämophilie B zwischen 0 und 12 Jahren. (2-4)

Für Menschen mit Hämophilie wird der Ersatz der fehlenden Gerinnungsfaktoren mit aus Plasma gewonnenen oder rekombinanten Faktoren empfohlen. Bei Hämophilie B fehlt der Faktor IX. Zur optimalen Behandlung von Kindern mit schwerer Hämophilie B (FIX-Aktivität < 1 %) sollte laut World Federation of Hemophilia (WFH) der Beginn einer Prophylaxe mit FIX im Alter unter 3 Jahren vor der ersten Gelenkblutung erfolgen. (5) Bei jüngeren Kindern ist eine häufige Injektion jedoch oft schwierig. rFIX-Produkte mit verlängerter Halbwertszeit (EHL) stellen hier eine gute Option dar, da sie seltener injiziert werden und dabei zu einer anhaltend höheren FIX-Aktivität als rFIX-Standardprodukte führen. (6,7) Mit Refixia® steht ein einmal wöchentlich zu verabreichender rFIX mit verlängerter Halbwertszeit zur Prophylaxe und Behandlung von Blutungen bei Hämophilie B zur Verfügung, der nun auch bei Kindern ab 0 Jahren zugelassen ist. (1)

Effektive Hämostase mit Refixia® bei Kindern mit Hämophilie B

Die pädiatrische Zulassung von Refixia® basiert auf den Ergebnissen der beiden multinationalen, einarmigen, nicht kontrollierten, open-label Phase-III-Studien paradigm 5 und paradigm 6, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Refixia® bei Kindern mit mittelschwerer bis schwerer Hämophilie B (FIX-Aktivität ≤ 2 %) gezeigt haben: paradigm 5 – bestehend aus der 52-Wochen-Hauptphase (2) und der daran anschließenden Extensionsphase (3) – untersuchte mit anderen FIX-Produkten vorbehandelte Kinder ≤ 12 Jahren (2,3) und paradigm 6 nicht oder nur minimal vorbehandelte Kinder ≤ 6 Jahren (4).

In beiden Studien erhielten die Kinder einmal wöchentlich die empfohlene Dosierung von 40 I.E./kg Körpergewicht Refixia® zur Blutungsprophylaxe (2-4) ; in paradigm 6 war zudem eine individualisierte Dosierung zur Präprophylaxe möglich (4).

Effektive Blutungsprophylaxe mit Refixia® bei vorbehandelten Kindern

Von den 25 zu Studienbeginn in paradigm 5 eingeschlossenen Patienten vollendeten 24 die 52-Wochen-Phase: 11 Kinder von 0 – 6 Jahren und 13 Kinder von 7 – 12 Jahren.(2) Zum Zeitpunkt der 5-Jahres-Follow-up-Analyse befanden sich noch 17 Patienten in der Extensionsstudie. (3) Die 5-Jahres-Analyse umfasste 116,44 Patientenjahre und 6.194 Expositionstage (ED). Die mediane Anzahl der Refixia®-Injektionen zur Prophylaxe lag bei 279. Keines der Kinder entwickelte Hemmkörper gegen FIX oder Anti-PEG-Antikörper. (3)

Es zeigte sich, dass Refixia® eine effektive Prophylaxe bieten konnte: 20 % der Kinder blieben komplett blutungsfrei, bei 40 % kam es zu keinerlei Gelenkblutungen und bei 64 % zu keinen Spontanblutungen.(3) Die mediane annualisierte Gesamtblutungsrate (ABR) lag in der 5-Jahres-Analyse bei 0,68. (3) Unter der Prophylaxe mit Refixia® wurden hohe mittlere FIX-Talspiegel erreicht: 19,2 % bei Kindern von 7 bis ≤ 12 Jahren sowie 16,6 % bei Kindern ≤ 6 Jahre.(3) Refixia® erwies sich zudem als verlässlich bei der Blutungskontrolle: Bei 88,7 % der Blutungen führte Refixia® zu einer erfolgreichen – also „ausgezeichneten“ oder „guten“ – Hämostase. Die Mehrheit (93 %) der Blutungen konnte mit ein oder zwei Injektionen Refixia® behandelt werden. (3)

Wirksamkeit von Refixia® auch bei nicht vorbehandelten Kindern

Von den 25 zu Studienbeginn in paradigm 5 eingeschlossenen Patienten vollendeten 24 die 52-Wochen-Phase: 11 Kinder von 0 – 6 Jahren und 13 Kinder von 7 – 12 Jahren. (2) Zum Zeitpunkt der 5-Jahres-Follow-up-Analyse befanden sich noch 17 Patienten in der Extensionsstudie. (3) Die 5-Jahres-Analyse umfasste 116,44 Patientenjahre und 6.194 Expositionstage (ED). Die mediane Anzahl der Refixia®-Injektionen zur Prophylaxe lag bei 279. Keines der Kinder entwickelte Hemmkörper gegen FIX oder Anti-PEG-Antikörper.(3)

Es zeigte sich, dass Refixia® eine effektive Prophylaxe bieten konnte: 20 % der Kinder blieben komplett blutungsfrei, bei 40 % kam es zu keinerlei Gelenkblutungen und bei 64 % zu keinen Spontanblutungen.(3) Die mediane annualisierte Gesamtblutungsrate (ABR) lag in der 5-Jahres-Analyse bei 0,68. (3) Unter der Prophylaxe mit Refixia® wurden hohe mittlere FIX-Talspiegel erreicht: 19,2 % bei Kindern von 7 bis ≤ 12 Jahren sowie 16,6 % bei Kindern ≤ 6 Jahre.(3) Refixia® erwies sich zudem als verlässlich bei der Blutungskontrolle: Bei 88,7 % der Blutungen führte Refixia® zu einer erfolgreichen – also „ausgezeichneten“ oder „guten“ – Hämostase. Die Mehrheit (93 %) der Blutungen konnte mit ein oder zwei Injektionen Refixia® behandelt werden. (3)

Wirksamkeit von Refixia® auch bei nicht vorbehandelten Kindern

Die Studie paradigm 5 umfasst 4 Phasen: Nach dem Screening-Besuch (Phase 1) folgte die (Haupt-) Phase 2 (Dauer: 1 – 3 Jahre), in der die Kinder zunächst entweder eine einmal wöchentliche Prophylaxe mit Refixia® erhielten, bis 50 ED erreicht waren, oder eine Präprophylaxe mit individualisierter Dosierung von Refixia® (bis zum Alter ≤ 24 Monaten oder 20 ED). Danach erfolgte eine wöchentliche Prophylaxe bis zum Erreichen von 50 ED. In Phase 3 erhielten die Kinder weitere 50 ED als Prophylaxe (bis 100 ED). In der anschließenden Phase 4 bekamen sie die Refixia®-Prophylaxe bis zum Studienende.(4)

Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse (Data cutoff 31.08.2018) der Studie hatten 37 der 38 eingeschlossenen Kinder mit schwerer Hämophilie (FIX-Aktivität ≤ 2 %) Refixia® erhalten. Sie waren vor Studienbeginn unbehandelt oder hatten höchstens 3 ED mit einem FIXProdukt bekommen. Ihr medianes Alter betrug 1,0 Jahre [0 – 4]. In die Analyse flossen insgesamt 2.833 ED – etwa 65 Patientenjahre – ein.(4)

Als „Risikopatienten“ wurden 31 Kinder mit ≥ 10 ED sowie 2 Kinder, die FIX-Hemmkörper entwickelten, eingestuft. Bei 2 von ihnen kam es im Studienverlauf zur Bildung hochtitriger FIX-Hemmkörper. Die daraus geschätzte Inzidenz für FIX-Hemmkörper von 6,1 % lag im erwarteten Bereich für nicht vorbehandelte Patienten. Die beiden Kinder wurden aus der Studie genommen. Es wurden keine weiteren Sicherheitssignale, auch keine thromboembolischen Ereignisse, festgestellt.(4)

Refixia® erwies sich in der Studie als effektiv: 67,9 % (19/28) der Kinder in der Prophylaxe-Gruppe blieben blutungsfrei, 85,7 % (24/28) der Kinder hatten keine Spontanblutungen. Die mediane Gesamt-ABR in der Prophylaxe-Gruppe war 0,0*. (4) Auch in paradigm 6 zeigte sich Refixia® verlässlich bei der Blutungskontrolle: Die Behandlung mit Refixia® wurde bei 93,8 % der Blutungen in der Gesamtpopulation und bei 93,3 % in der Prophylaxe-Gruppe mit „ausgezeichnet“ oder „gut“ bewertet. In der Prophylaxe-Gruppe genügte bei 100 % der Blutungsereignisse eine einzige Injektion Refixia® für die Hämostase, in der Präprophylaxe-Gruppe war dies bei 81,8 % der Fall. (4) Die geschätzte mittlere FIX-Aktivität über die gesamte Studienzeit betrug 15,0 % in der Prophylaxe-Gruppe. Der FIX-Talspiegel in der Prophylaxe-Gruppe lag nach 1 ED bei 0,6 % und stieg auf 13,4 % bei 5 ED. Der Wert nahm mit der Zeit stetig zu, was vermutlich auf das Erreichen des Steady State sowie das zunehmende Alter der Kinder zurückzuführen ist (10 ED: 14,1 %, 15 ED: 15,5 %, 20 ED: 14,3 %, 70 ED: 14,7 %, 148 ED: 17,1 %).(4)

Literatur

1    Refixia® Fachinformation, Stand: August 2023
2    Carcao M et al. J Thromb Haemost 2016; 14: 1521-1529
3    Carcao M et al. Thromb Haemost 2020; 120: 737-746
4    Chan AK et al. Res Pract Thromb Haemost 2020; 4: 1101-1113
5    World Federation of Hemophilia (WFH). Guidelines for the management of hemophilia. https://guidelines.wfh.org/chapter/prophylaxis-in-hemophilia/ (letzter Zugriff: 12.06.2023)
6    Mancuso ME, Santagostino E. J Clin Med. 2017; 6(4): 39
7    Mahlangu JN. Ther Adv Hematol 2018; 9: 335-346
8    Collins PW et al. Blood 2014; 124: 3880-3886
9    Negrier C et al. Blood 2011; 118(10): 2695-2701
10  Collins PW et al. J Thromb Haemost 2012; 10: 2305-2312
11  Escobar MA et al. Haemophilia 2017; 23: 67-76 12 Young G et al. Thromb Res 2016;141: 69-76
13  Escuriola Ettingshausen C et al. Res Pract Thromb Haemost 2019; 3: 268-276
∗ Die modellierte mediane Gesamt-ABR betrug 0,31.(4)